Paest ja maakivist linnus püstitati Põltsamaa jõe paremale kaldale Mõhu kihelkonna keskusse 1272. aastal ordumeister Otto von Rodensteini juhatusel. Saksa ordu vajas siia kaitseehitist, kuna Põltsamaast (sks.k. Oberpahlen) oli saanud uue foogtkonna keskus ja pealegi on Põltsamaa ikka olnud oluline liiklussõlm – siit pääses nii Paidesse, Tallinnasse, Viljandisse, Peipsi äärde kui ka Tartusse, seda viimast ka jõge mööda.
Esialgu rajatud ringmüürkastell oli algselt madalam, pakutakse, et vaid kolmandik praegusest müürikõrgusest, ning nii sees- kui ka väljaspool müüri olevat olnud puust kaitsekäigud. Müüris olid suured laskeavad ning müüri nurki tugevdasid tornid, mille välismüür oli kivist, sisesein puust. Täiendavat kaitset pakkus rajatisele jõe veega täidetud vallikraav.
Tõenäoliselt 14. sajandil ehitati müüri idanurka konvendihoone, mille sisehoovi ümbritses sammastele toetuv ristikäik; teisel korrusel asusid pikad ühelöövilised saalruumid: kapiitlisaal, refektoorium ja dormitooriumid, ja läänenurgas kabel. Kolmas korrus oli kaitsekorrus ning ehitati lõplikult välja alles 18. sajandil. Praeguseni on säilinud kitsas ja järsk tellistest müüritrepp konvendihoone tornis.
16. sajandi jooksul Vene-Poola-Rootsi sõdade käigus rünnati ja rüüstati linnust korduvalt.
Liivi sõja ajal, 1570. aastal, kuulutas Vene tsaar Ivan Julm Holsteini hertsogi Magnuse – Taani kuninga Frederik II noorema venna ning Saare-Lääne piiskopi – Liivimaa kuningaks. Kuninga residentsiks sai Põltsamaa kindlus. 1573. a 12. aprillil peeti Novgorodis Magnuse ning tsaari onupojatütre – 13-aastase Maria Vladimirovna Staritskaja pulmad. Abielu suurvürstitariga võis tähendada tulevikus kohta Vene troonil.
Kuningas Magnus sai enda juhtida 25 000 meest ning pidi tsaari jaoks maad juurde vallutama, iseäranis huvitatud oli tsaar Tallinnast, mis oli rootslaste valduses. Kuna aga Magnus Tallinna vallutada ei suutnud, vihastas Ivan Julm hirmsasti ja saatis oma väe kuningriigile lõppu tegema. Magnus ja Maria põgenesid lootsikus üle Liivi lahe Riiga poolakate kaitse alla.
1600. aastal alanud Rootsi-Poola sõda käis mitmeid kordi Põltsamaalt üle, korduvalt langesid tuleroaks nii linnus kui väiksemad mõisahooned ning vahetusid mõisnikud. 1600. aastal hävis ka keskaegne kirik (1234), millest on maa peal vaid üks kunstiteos – nurgakonsool „Põltsamaa suudlus“, mis asub praegu siinses muuseumis.
1623. aastal kinkis kuningas Gustav II Adolf Põltsamaa feldmarssal Hermann Wrangellile, kelle ajal hakkas elu mõisas tasapisi ülesmäge minema. Alustati varemetes hoonete kordaseadmist. Aastatel 1632-1636 töötas Põltsamaal arvukalt Tallinnast, Tartust jm. pärinevaid ehitusmeistreid. Parandati lossi ja kirikut, ehitati üles majandushooned: veskid, rehed, karjaõu jne. Kahjuks ei olnud aga neilgi hoonetel pikka iga. 1658. aastal taas puhkenud Rootsi-Poola sõja ajal tungisid Põltsamaale poolakad, kes kõik mis võimalik uuesti maha põletasid.
Ometi suutis Põltsamaa veelkord kosuda. 1682. a revisjoni protokollides nimetatakse enam kui 20 hoonest koosnevat mõisaansamblit. Põhjasõja algul tungisid venelased Põltsamaale ja põletasid lossi.
Pärast Põhjasõda, 1720. aastal, küsis Põltsamaa alad endale Peeter I riiginõunik Heinrich Claus von Fick. Temale oli seda mõisa soovitanud tütre Aurora ristiema Maria Aurora von Königsmark, kelle vanaisa Rootsi feldmarssal Hermann von Wrangell oli siinsete maade omanik Rootsi ajal. Fick alustas Põltsamaa majanduse arendamist eesmärgiga luua siin eesrindlik näidisasula järeletegemiseks kogu Vene riigis.
1750. aastal H. von Fick suri ja vastavalt testamendile jagati tema valdused viie tütre vahel. Lossi sai tütar Aurora koos oma mehe major Woldemar Johann von Lauw`ga. 1712. a Pärnumaal sündinud Lauw oli õppinud Jena Ülikoolis, teenis Vene armees, kaotas Vene-Türgi sõjas vasaku käe, võttis rendile Muhu saare ning, abiellunud 1746. a Aurora von Fickiga, asus Põltsamaale. Fr. Amelungi ettekandes “Studien zur Geschichte Oberpahlens und seiner industriellen Blüthezeit” on põhjalikult kirjeldatud W. J. von Lauw tegevust Põltsamaal. Tema äial oli olnud soov muuta linnake hästitoimiva majanduseluga õitsvaks asulaks, mis oleks eeskujuks kogu keisririigile, Lauw jätkas äia tööd. Ta rajas Põltsamaale vasekoja, tärklisevabriku ja parkimiskojad, rohelise klaasi koja, kus valmistati pudeleid, klaasnõusid meditsiini tarbeks ja igasugust rohelist õõnesklaasi.
Et tema senised väiksemad ettevõtmised olid õnnestunud, siis omas ta riigi valitsuses piisavalt usaldust, talle anti tagatise vastu laenu ning tema käsutusse võimaldati isegi riigirahad. Ajal, mil kogu Liivimaal eksisteeris väljaspool Riiat ja Tallinna õieti üksainus ettevõte, mis vabriku nime vääris (Räpina paberivabrik), rajas major von Lauw peaaegu üheaegselt veel kolm vabrikut: portselanimanufaktuuri Põltsamaal, aknaklaasikoja Tõrnas ja Kamari-Põltsamaa peeglivabriku. Peegliklaasi edasiseks töötlemiseks tulid samaaegselt rajada lihvimis-, poleerimis- ja peeglikattekojad. Pandi tööle 12 lihvimisseadet, 4 poleerimisveskit ja 6 lihvimisplaati. Töölistest olid 10 eestlast ja 10 äsja väljaõppinud vene päritolu käsitsilihvijat, lisaks veel mõned eestlastest käealused, kõik ülejäänud – poleerijad ning lihvijad, kuulusid saksa meistrite hulka. Kuigi Lauw` peeglivabrikus valmistatud tõllaaknaklaasid ning raseerimis- ja seinapeeglid olid uudsuse tõttu otsitud kaup, pidi omanik siiski aastas tuhandeid rublasid juurde maksma, sest tootmiskulud olid suured. Hoolimata kõikvõimalikest pingutustest muutus see ettevõte ebarentaabliks ja töötas üldse ainult neli aastat (Lauw` surmani).
1782. a asutas Lauw Põltsamaa lossi portselanimanufaktuuri. Valgesiniseks maalitud kausid, taldrikud ja muud nõud, mis pärinesid Põltsamaa portselanimanufaktuurist, olid omal ajal väga hinnatud kaup ja meie maa linnades kodanike poolt üleüldist kasutust leidnud. Ilmselt valmistati ka portselankujukesi. Paraku selle vabriku suured kulud jäid tasumata, mistõttu pidi see veel Lauw´ eluajal tegevuse lõpetama.
Vana kindluse räämas konvendihoone lasi Lauw 1770. aasta paiku ümber ehitada peeneks rokokoopaleeks. Põhikorruse kagutiivas asusid kauneimad saalid: marmor- ja rokokoosaal. Ruumid olid kaunistatud rikkaliku stukkdekooriga. Berliinist pärit stukimeister Johann Michael Graff oli enne Põltsamaale asumist töötanud Kuramaa hertsogi Rundale ja Jelgava lossides. Marmorsaali lagi oli kaunistatud reljeefidega, seinad olid tahveldatud kunstmarmoriga, põranda lähedal veinipunase, kõrgemal roosa ja helehalli kirjuga. Seinad olid kaetud Veneetsia peeglitega, mille ümber samuti rikkalik stukkraamistus. Valgest kipsist laekaunistused kujutasid väga loomutruult lilli ja taimelehti, lisaks kõikjal linnukujutised, mis näisid kunstniku lemmikmotiiv olevat. Ei puudunud ka orvandi e. austrikarbi motiivid, mille järgi rokokoostiil oma nime on saanud. Rokokoosaali ja salongide seintel olid suured pruunikates toonides ovaalsed lasteteemalised grisaille-maalingud, autoriks Gottlieb Christian Welté, kes jäi siia nn õuekunstnikuks ja kelle Põltsamaa-teemalisi maale leidub Eesti Kunstimuuseumi fondis; Friedrich Hartmann Barisienilt telliti lossi maastikumaalid ja tsaaride portreed. Rokokoosaali seintel oli ka kolm reljeefbüsti, millel oli kujutatatud W. J. von Lauw, Aurora von Lauw ja võimalik, et üks nende tütardest. Kindluse edelamüüri äärde ehitati kahekorruseline hilisbarokne valitsejamaja, mida läbib väravakäik.
Ka lossiomaniku elamine kujunes vürstlikuks. Nii palkas ta alalise orkestri ning Itaalia ooperitrupi, mille primadonnana ülistati kedagi “tõmmut neitsit”; alatihti toimusid suurejoonelised jahipeod ja ballid.
Kuid von Lauw kandis hoolt ka vaese rahva eest. 1766. a avas uksed haigemaja, mis oli ette nähtud “alamast soost” rahva jaoks. Haigla juhatajaks kutsuti Riiast arst Peter Ernst Wilde. Haigla juurde asutatud meditsiinikoolis õpetas Wilde noormeestele arstiteadust; samal ajal asutas ta Põltsamaale veel apteegi – esimese maa-apteegi Eestis – ja trükikoja, kus avaldas meditsiinilist ajakirja. Wilde käsikirjadest Põltsamaa kirikuõpetaja A. W. Hupeli tõlkes hakkas 1766. a Põltsamaal ilmuma esimene eestikeelne perioodiline väljaanne “Lühhike öppetus…”.
Major von Lauw suri ootamatult 15. veebruaril 1786. Valitsus kui Lauw´ põhiline võlausaldaja laskis pärast seda Põltsamaa lossi maha müüa ja keisrinna Katariina andis mõisa rendile oma pojale vürst Grigori Orloviga – krahv Aleksei Bobrinskile (1762-1813). Katariina II saatis poja Eestisse 1788. a karistuseks kõlvatu elu ja Pariisis tehtud kaardimänguvõlgade eest. Bobrinski abiellus Tallinna komandandi Ungern-Sternbergi tütre Annaga. Põltsamaa lossi torni ehitas ta observatooriumi, uuendas hoone sisustust, veetis Eestis ühtekokku 9 aastat. Tema tütar Maria Bobrinskaja päris hiljem mõisa ning abielu kaudu sai ja jäi see kuni 1920. aastani vürstide Gagarinite omaks. Üheks Põltsamaa lossi uhkuseks oli ka krahv Bobrinski raamatukogu.
I Maailmasõja puhkedes paigutati lossi sõjavägi. Sõja algul oli torni puuosa strateegilistel kaalutlustel maha lõhutud. Kuni mõisa ülevõtmiseni enamlaste poolt 1917. a detsembris olnud loss üsna korras. Saksa okupatsiooni ajaks 1918. aastal oli hoone juba laastatud. Mööbel oli lõhutud või rikutud, kastid dokumentidega lahti murtud ja tühjaks riisutud. Tartus Supilinnas olevat müüdud lossi raamatukogu raamatuid.
Eesti Vabariigi esimesel iseseisvusperioodil kasutati lossi orkestriproovideks, pidudeks ja muuseumi tarbeks, oma ruumid olid Kaitseliidul. 1939. a tehti remontigi. Kuid 1941. a 14. juulil süttisid loss ja kirik, kirik taastati kiiresti (1952), kuid loss ootab veel paremaid aegu. Lossi ajalooliste müüride vahel ootavad külastajaid muuseumid, näitusesaalid, käsitöökojad ja veinikelder; suvel toimuvad kontserdid ja muud vabaõhuüritused.
